Pro objasnění základních pojmů, se kterými se můžete setkat při vyšetření DNA v naší laboratoři, můžete použít tento článek:
Obrázkový slovník základních pojmů lékařské genetiky.pdf (413,4 kB)
Na protokolech genetického vyšetření je výsledek, ve většině případů, vyjádřen jako heterozygotní, homozygotní a negativní. Heterozygotní a homozygotní znamená pozitivní výsledek, tedy přítomnost stanovované mutace. Pokud vezmeme v úvahu, že od každého genu jsou v buňce přítomny 2 kopie, jedna od otce a druhá od matky, pak heterozygotní stav znamená, že v každé buňce jedince je obsažena jedna normální a jedna mutovaná kopie genu, přičemž zdravý gen bude, do určité míry, schopen kompenzovat projev genu "nemocného" (mutovaného). Homozygotní stav znamená, že v každé buňce jedince jsou obě kopie genu mutované, dopad na organismus bude tedy závažnější. Nepřítomnost mutace, tedy negativní výsledek, se vyjadřuje slovy "negativní".
V některých případech (PAI-1 4G/5G, ACE I/d, GpIIIa 1a/b, ApoE E2/E3/E4)) nelze výsledek vyjádřit tímto způsobem, pak je bližší vysvětlení podáno specificky, podle příslušného genu a jeho mutace.
- FV Leiden G1691A:
Zvýšené riziko vzniku žilní trombózy a plicní embolie (heterozygot 7x, homozygot 80x).
Riziko dále narůstá při současném těhotenství, antikoncepci, dlouhodobé imobilizaci, operativních zákrocích, obezitě, kouření, jiných trombofilních mutacích, onemocněních doprovázených hyperkoagulací a dalších rizikových faktorech.
V případě pozitivního stanovení mutace jsou v určitých rizikových situacích preventivně podávány antikoagulační léky (většinou nízkomolekulární heparin). V těhotenství je pacientka pod zvýšenou kontrolou. Antikoncepce je vyloučena při homozygotní mutaci a v případě heterozygotního stavu je proti podpisu (po vysvětlení situace a vyhodnocení rizik ošetřujícím lékařem) na zvážení pacientky, zda-li trvá na jejím užívání. Nositelem alespoň jedné mutace je v evropské populaci přibližně každý 20.člověk. Četnost heterozygotů v evropské populaci je 2-7%, u pacientů s trombózou je četnost heterozygotů 20%.
- FV R2 H1299R:
Mírné zvýšení rizika vzniku žilní trombózy a plicní embolie, které je dále zvýšeno při současném FV Leiden.
Riziko dále narůstá při současném těhotenství, antikoncepci, dlouhodobé imobilizaci, operativních zákrocích, obezitě, kouření, jiných trombofilních mutacích, onemocněních doprovázených hyperkoagulací a dalších rizikových faktorech.
- FII Protrombin 20210A:
Zvýšené riziko vzniku žilní trombózy a plicní embolie (heterozygot 3x).
Riziko dále narůstá při současném těhotenství, antikoncepci, dlouhodobé imobilizaci, operativních zákrocích, obezitě, kouření, jiných trombofilních mutacích, onemocněních doprovázených hyperkoagulací a dalších rizikových faktorech.
V případě pozitivního stanovení mutace jsou v určitých rizikových situacích preventivně podávány antikoagulační léky (většinou nízkomolekulární heparin). V těhotenství je pacientka pod zvýšenou kontrolou. Antikoncepce je vyloučena při homozygotní mutaci a v případě heterozygotního stavu je proti podpisu (po vysvětlení situace a vyhodnocení rizik ošetřujícím lékařem) na zvážení pacientky, zda-li trvá na jejím užívání.
Nositelem alespoň jedné mutace je v evropské populaci přibližně každý 35. člověk. Četnost heterozygotů v evropské populaci je 2.8%, u pacientů s trombózou je četnost heterozygotů 6%.
- MTHFR C677T, MTHFR A1298C:
Mutace mohou způsobit zvýšení hladiny homocysteinu v krvi, což má negativní vliv na vývoj plodu (defekty neurální trubice), žilní trombembolismus i trombotické onemocnění tepenného systému (mozkové příhody). Při pozitivním stanovení mutací jsou v těhotenství podávány vitamíny B6, B12 a hlavně kyselina listová, které vyrovnávají vrozený defekt a snižují hladinu homocysteinu.Hladinu homocysteinu v krvi ovlivňuje i několik dalších známých (onemocnění ledvin, nízká hladina tyroidních hormonů, systemický lupus erythematosus, některé léky, mutace v jiných genech) i doposud neznámých faktorů, a proto je v odborných kruzích přesný vliv homozygotních a heterozygotních mutací na organismus nadále diskutován. Podstatným údajem pro zahájení léčby je celková hladina homocysteinu v krvi.
C677T: - nositelem alespoň jedné mutace je v evropské populaci přibližně každý 3. člověk
- četnost heterozygotů v evropské populaci je 37%, četnost homozygotů v evropské populaci je 10%
- 2-4x zvýšené riziko žilního trombembolismu u homozygotů
- FXIII V34L:
Vznik stabilní krevní sraženiny je podmíněn přeměnou protrombinu na trombin a následným působením trombinu na fibrinogen, ze kterého vznikne rozpustný fibrin. Konečným produktem je síť z fibrinových vláken, která vzniká působením aktivovaného FXIII na fibrin. Mutace v koagulačním faktoru FXIII spočívá v záměně 34. aminokyseliny valinu za leucin (na úrovni DNA v záměně G za T v místě 100 v 2. exonu λ podjednotky). Přítomnost leucinu způsobí vyšší rychlost aktivace FXIII a také vznik jiné struktury fibrinové sítě. Homozygot (od matky i otce zdědil leucin) vykazuje zhruba 2x vyšší aktivitu FXIII než jedinci bez mutace (negativní). Četnost heterozygotů v naší populaci je přibližně 25%.
Dosud ne zcela objasněným mechanismem mají tyto změny ochranný efekt před vznikem žilní i tepenné trombózy. Také byl prokázán pozitivní efekt na hojení tkáně a celkovou regeneraci po infarktu myokardu. Nebyl prokázán vliv na výskyt komplikací spojených se závažným krvácením, které vyžadují lékařský zákrok. Obecně lze říci, že pacienti homozygotní pro tuto mutaci mají přibližně 2x větší pravděpodobnost přežití infarktu myokardu. Přítomnost mutace (...aminokyseliny leucin) je tedy v tomto případě považována za pozitivní.
Bohužel, negativní vliv byl zaznamenán v případě předčasných potratů.
- PAI-1 4G/5G:
PAI-1 je inhibitor aktivátoru plazminogenu, který se, po přeměně na plazmin, podílí na rozpouštění fibrinové sítě krevní sraženiny (fibrinolýze). PAI-1 jeho funkci blokuje, způsobuje tedy inhibici fibrinolýzy, krevní sraženina se nerozpouští. Zvýšená produkce PAI-1 může snížením aktivity fibrinolýzy zvýšit riziko vzniku trombotických komplikací. Počet G (4G nebo 5G) v místě 675 promotoru genu pro PAI-1 koreluje s hladinou PAI-1 v krvi. Varianta PAI-1 s 4G vykazuje vyšší úroveň přepisu do proteinu; např. u jedinců s genotypem 4G/4G je hladina PAI-1 v krvi o 25% vyšší než u 5G/5G.
Přítomnost 4G v genu pro PAI-1 je považována za mírný rizikový faktor infarktu myokardu. 4G znamená také mírné zvýšení rizika trombembolických příhod, obzvláště v kombinaci s dalšími rizikovými faktory, které zvyšují krevní srážlivost (např. trombofilní mutace, onemocnění...). Genotyp 4G/4G je také pokládán za rizikový faktor předčasných potratů.
- ACE I/D:
ACE je angiotenzin konvertující enzym. Delece (D) v jeho genu je spojena se zvýšenou aktivitou a hladinou ACE v plazmě. U starších lidí a kuřáků představuje rizikový faktor infarktu myokardu a mrtvice. Výsledek je vyjádřen podle přítomnosti inzerce (I) nebo delece (D) jako ACE I/I nebo I/D nebo D/D.
- Gp IIIa 1a/b:
GpIIIa je destičkový glykoprotein IIIa. GpIIIa 1b je rizikovým faktorem infarktu myokardu a mrtvice, hlavně u kuřáků. Výsledek je vyjádřen jako GpIIIa 1a/1a nebo 1a/1b nebo 1b/1b.
- beta-fibrinogen G455A:
Mutace (změna z G na A) přispívá ke zvýšení hladiny beta-fibrinogenu v plazmě a zvyšuje riziko infarktu myokardu a mrtvice. Výsledek je vyjádřen jako negativní, heterozygot a homozygot.
- ApoB R3500Q
Mutace způsobující záměnu z R na Q je dominantní, ale málo častá; způsobuje závažnou hypercholesterolémii a zvyšuje riziko aterosklerózy. Výsledek je vyjádřen jako negativní nebo homozygot nebo heterozygot.
- ApoE (E2/E3/E4):
Alely E2, E3 nebo E4 umožní předpovědět profil lipidů v plazmě. E2 znamená nízkou koncentraci LDL a cholesterolu, E4 nejvyšší. Výsledek je vyjádřen jako kombinace alel E2/E3/E4, může mít tedy podobu E2/2, E2/3, E2/4, E3/3, E3/4 nebo E4/4.
Zjednodušené vysvětlení procesů srážení krve a vlivu genů a jejich mutací naleznete v tomto článku: